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白血病藥物聯合PD-1抑制劑增強免疫治療效果!
索菲不韋 2019-02-27 瀏覽

程序性細胞死亡蛋白-1(-1)及其配體(-1)抗體是最具代表性的免疫檢測點抑制劑,在腫瘤免疫治療史上具有重要意義。然而,未經選擇的實體瘤患者中,-1抑制劑的有效率僅為10%到30%,而最初具有良好治療效果的患者可能隨著藥物的長期使用而產生耐藥性。因此,如何提高效率、克服耐藥性是國內外癌癥專家普遍關注和迫切需要解決的問題。

西奈癌癥中心研究人員的一項新研究發現了一種藥物達沙替尼(),經批準,這大大提高了免疫療法治療其他癌癥的療效。他們的研究結果發表在《科學進展》上,標題為“以2增強為目標的反應--1免疫療法”。針對程序性死亡-1(-1)受體及其程序性死亡配體(-1)的抗體藥物主要通過克服患者免疫抑制和激活自身免疫細胞來殺死腫瘤。

不受控制的免疫反應或過度表達的自身抗原可導致炎癥組織損傷和自身免疫疾病。為了防止這種情況發生,機體的免疫反應由刺激和抑制信號之間的平衡來調節,這些信號統稱為免疫檢查點。免疫檢查點是免疫激活的重要調節器,在維持免疫平衡和預防自身免疫性疾病中起著關鍵作用。

活化的細胞是免疫應答的主要介質。細胞表達多種共抑制受體,如淋巴細胞活化基因3(3)、-1和-4。

人體利用這些免疫檢查點分子來調節細胞對自身蛋白、慢性感染和腫瘤抗原的反應。不同免疫檢查點的分子途徑不同。

早在去年,王杰教授的團隊就利用和數據庫分析了不同途徑的基因突變與和新抗原之間的關系,以及它們在預測免疫治療效果方面的意義。途徑中的任何基因突變均被定義為途徑突變,8種途徑突變中的任何一種都與和新抗原水平的增加呈正相關。

單個通路基因變異的中位數為52(基于-數據),低于先前研究中定義的-水平。在本研究中,前25%的被定義為-,曲線表明,兩種途徑共突變時,-和新抗原的預測敏感性和約登指數最高,說明兩種途徑共突變(2基因)能更好地預測-和新抗原的高水平,并有可能從中獲益。免疫治療較高。

2是一個。酪氨酸激酶是一種由纖維膠原激活的受體,在調節膠原細胞相互作用中起著關鍵作用。

2通過誘導癌細胞的增殖和生長,幫助腫瘤侵入健康組織。雖然達沙替尼被批準的幾種受體酪氨酸激酶抑制劑抑制,但它是體內外最有效的2抑制劑,在腫瘤臨床試驗中應用廣泛,因此本研究選用達沙替尼。

研究人員發現,當2被達沙替尼耗盡時,結合兩種藥物可以提高癌細胞對-1治療的敏感性,這比單獨使用兩種藥物更有效。候選基因2被介導敲除,用達沙替尼()檢測其藥理抑制作用。采用小鼠膀胱、乳腺、結腸、肉瘤和黑色素瘤五種不同的腫瘤組織,同一基因模型,研究表明,與單藥治療相比,服用2可提高抗-1治療的敏感性。

抗-1和2酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼聯合應用于治療腫瘤小鼠導致腫瘤負荷降低。進一步的研究表明,序列和細胞因子分析顯示,2缺陷腫瘤和抗-1治療患者的8+細胞群較高。

在這兩種情況下,靶向2和抗-1療法在不同類型癌癥的臨床前體內模型中都被證明是非常有效的。新一代癌癥免疫療法強調了實驗室發現的重要性,在臨床實踐中可以迅速發現,跨越各種疾病類型,并為患者提供免疫療法本身可能無法實現的最佳結果。本研究也為腫瘤免疫治療提供了新的思路和方法,為提高腫瘤免疫治療效果和預后提供了非常有意義的參考。

參考文獻: .1, ..,靶向2可增強反應, -1免疫治療。來源:基因陽性急性白血病注1。

通過/-檢查成人的病情。2。

對于緩解后的治療,伊馬替尼應與化療結合使用。不能單獨使用伊馬替尼。

如果條件允許,應進行干細胞移植。三。

伊馬替尼、尼洛替尼和波蘇替尼不能通過血腦屏障,腦脊液濃度較低。因此,由+誘導的中樞神經系統仍然需要鞘內注射藥物。達沙替尼的腦脊液()含量也較低,但其療效足夠。

最好在鞘內注射藥物。4。

+對雷帕霉素(一種抑制劑)及其類似物敏感。應用。丙戊酸鈉至+-。

同樣有效。可用于綜合治理。

5。后干細胞移植條件來源:藥品名稱][通用名稱][達沙替尼片][商品名稱][成分]達沙替尼片是本品的主要成分。

[適應癥]本品用于治療患有甲磺酸伊馬替尼耐藥或不耐受費城染色體陽性(+)慢性粒細胞白血病()的成人慢性、加速和急性期(急性肉芽和急性淋巴瘤)。【包裝規格】50【用法用量】由有白血病診治經驗的醫師進行治療。

+慢性患者的推薦初始劑量為達沙替尼100,每日一次,口服。早上或晚上都要花同樣的時間。對于+加速期和急性期(急性肉芽形成和急性淋病)的患者,推薦的初始劑量為70,每天兩次,分別在早上和晚上服用(見注釋)。

不得壓碎或切割藥片。它們必須全部吞下。

本品可與食物一起服用或空腹服用。治療持續時間:在臨床試驗中,治療持續到疾病進展或患者不再耐受治療。

尚未研究完全細胞遺傳學緩解()后停止治療的效果。為達到推薦用量,本產品有四種規格:20毫克、50毫克、70毫克和100毫克薄膜涂料。

建議根據患者的反應和耐受性增加或減少劑量。增加劑量:在成人+患者的臨床試驗中,如果用推薦的初始劑量不能達到血液學或細胞遺傳學緩解,慢性患者的劑量可以增加到每天一次140毫克。

對于晚期患者(加速和快速變化),劑量可增加到90毫克,一天兩次。不良反應發生時的劑量調整:骨髓抑制:在臨床試驗中,骨髓抑制可通過中斷給藥、降低劑量或終止研究治療來處理。

必要時進行血小板和紅細胞輸注。造血生長因子可用于抗藥性骨髓抑制(如中性粒細胞減少癥持續7天以上)患者。

表1總結了劑量調整指南。表1:中性粒細胞減少癥和血小板減少癥的劑量調整:=\\“\\”=\\”425\\“=\\”241\\“=\\” /20121025172915.\\“/>非血液學不良反應:如果在達沙替尼的劑量過程中發生嚴重的非血液學不良反應,必須停止治療,直到事件發生。

解決了。然后根據最初的事件,適當減少劑量,重新開始治療。確定零件的嚴重性。

兒童患者:由于缺乏安全性和療效數據,不建議18歲以下兒童和青少年使用本產品(見藥理學毒理學)“藥效學特征[不良反應]。國外安全數據:以下數據是2182名患者在臨床試驗中接觸該產品的總結(初始劑量為100毫克/天,140毫克/天,50毫克/天或70毫克/天)。

一天兩次,隨訪期至少24個月。在2182名接受該產品治療的患者中,25%的患者年齡大于65歲,5%的患者年齡大于75歲。治療的中位數是15個月(從0.03到36個月不等)。

達沙替尼治療組的大多數患者在一段時間內出現不良反應。大多數反應是輕度到中度的。慢性患者15%,加速患者16%,急性粒化患者15%,急性淋病患者8%,+患者8%均因不良反應停止治療。

慢性患者三期劑量優化研究中,每日100 和1次治療的患者因不良藥物反應而停藥的比例低于每日70 和2次治療的患者(分別為10%和16%),停藥和減少劑量的比例低于每日70 和2次治療的患者(分別為10%和16%)。每天接受100毫克和1次治療的患者也低于每天接受70毫克和2次治療的患者。每日一次服用140毫克的晚期和+患者的劑量減少和停藥率也低于每天兩次服用70毫克的患者。

大多數伊馬替尼不耐受的慢性患者可耐受達沙替尼治療。在慢性的臨床研究中,215例伊馬替尼不耐受患者中有10例出現3級或4級非血液毒性,程度與以前接受過伊馬替尼的患者相同;10例患者中有8例可通過降低伊馬替尼的劑量來控制,并可繼續接受伊馬替尼。

最常見的不良反應包括積液(包括胸腔積液)、腹瀉、頭痛、惡心、皮疹、呼吸困難、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染、嘔吐、咳嗽、腹痛和發燒。藥物相關發熱性中性粒細胞減少癥的發生率為5%。

如胸腔積液、腹水、肺水腫和心包積液(有或無表淺性水腫)等不良反應普遍被稱為“積液”。3級或4級液體潴留的發生率為10%。3、4級胸腔積液和心包積液的發生率分別為7%和1%。

3級或4級腹水和全身水腫的發生率小于1%。1%的患者出現3級或4級肺水腫。

液體潴留的常規治療是支持性治療,包括利尿劑或短期激素治療。雖然本產品在老年患者中的安全特性與年輕人相似,但65歲以上的患者更容易出現液體潴留和呼吸困難。受試者[禁忌癥]對達沙替尼或任何賦形劑過敏的患者禁止使用本品。

[注]臨床相關相互作用:達沙替尼是細胞色素450()34的底物和抑制劑。因此,當與主要通過34代謝或能調節34活性的其他藥物聯合使用時,可能存在相互作用(見藥物相互作用)。

達沙替尼與酮康唑、曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素等強抑制34的藥物聯合使用,可增加達沙替尼的暴露量。因此,在接受達沙替尼治療的患者中不建議同時使用有效的34抑制劑(見藥物相互作用)。

達沙替尼和誘導34的藥物(如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑,也被稱為圣約翰草)可顯著減少達沙替尼的暴露,這可能增加治療失敗的風險。因此,達沙替尼治療的患者應選擇誘導較少34酶的藥物(見藥物相互作用)。達沙替尼與34基質結合可能增加34基質的暴露。

因此,當達沙替尼與具有較窄治療指標的34基質(如咪達唑、特非那定、西沙必利、匹莫嗪、奎尼丁、苯扎地爾或麥角生物堿(麥角胺、二氫麥角胺)結合時,應謹慎(見藥物相互作用)。達沙替尼聯合組胺-2(2)拮抗劑(如法莫替丁)、質子泵抑制劑(如奧美拉唑)或氫氧化鋁/氫氧化鎂可減少達沙替尼的暴露。因此,不建議同時使用2拮抗劑和質子泵抑制劑。

同時,氫氧化鋁/氫氧化鎂制劑應在達沙替尼之前或之后至少兩小時服用(見藥物相互作用)。特殊人群:根據單劑量藥代動力學研究結果,輕度、中度或重度肝損傷患者可接受推薦的初始劑量(見用法和劑量)和“藥效學和毒理學”藥效學特征。然而,該產品應謹慎使用在肝損傷患者(見用法和劑量)。

重要不良反應:骨髓抑制:達沙替尼治療與貧血、中性粒細胞減少和血小板減少有關。與慢性患者相比,這些事件在晚期患者或+患者中更常見。前兩個月應每周進行一次全血細胞計數,然后每月進行一次,或在有臨床癥狀時進行。

通過暫時停止或減少達沙替尼,骨髓抑制通常是可逆的。檢測胚胎胎兒毒性。在大鼠中觀察到胎兒死亡。

在大鼠和家兔中,以最低劑量達沙替尼(2.5//天[15/2/天]和0.5//天[6/2/天]誘導胚胎胎兒毒性。這些劑量是105?大鼠和兔子的母體 /(0.3倍于每天兩次服用70的雌性大鼠)和44?/(0.1倍于人)。

胚胎胎兒毒性包括多發性骨骼畸形(肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨)、骨化減少(胸骨、胸椎、腰椎和骶骨、前趾、骨盆和舌骨體)、水腫和小肝臟。母乳喂養:目前,有關達沙替尼通過人或動物乳汁排泄的信息不足且有限。達沙替尼的理化數據和現有的藥效學/毒理學數據表明,該藥物可以分泌到母乳中,不能排除其對哺乳期嬰幼兒的風險。

治療期間應停止母乳喂養。生育能力:達沙替尼對精子的影響尚不清楚。

因此,性行為活躍的男女在治療過程中應采取有效的避孕措施。[兒科藥物]由于缺乏安全性和療效數據,不建議在18歲以下兒童和青少年使用本產品(見藥理學和毒理學‘藥效學特征’)。

[老年用藥]老年患者未觀察到明顯的年齡相關藥代動力學差異。無需為老年患者推薦特定劑量。

雖然該產品在老年患者中的安全特性與年輕人相似,但65歲以上患者更容易發生液體潴留和呼吸困難事件,應密切觀察。*[藥物相互作用]可能會增加達沙替尼中活性成分的血漿濃度。體外研究表明,達沙替尼是34的底物。

達沙替尼與酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、土霉素等強抑制34的藥物聯合使用,可增加達沙替尼的暴露量。因此,在接受達沙替尼治療的患者中,不建議全身性使用有效的34抑制劑。

根據體外實驗結果,達沙替尼在臨床相關濃度下與血漿蛋白的結合率約為96%。達沙替尼與其他蛋白結合藥物的相互作用尚未進行研究。

置換的可能性及其臨床意義尚不清楚。當達沙替尼連續8天每晚服用600毫克利福平(一種有效的34誘導劑)時,可降低達沙替尼血漿濃度的活性成分下降了82%。其他能誘導34活性的藥物(如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑,如圣約翰草)也可能增加達沙替尼的代謝,降低其血漿濃度。

因為因此,不建議將有效的34誘導劑與達沙替尼聯合使用。對于適合接受利福平或其他34誘導劑的患者,應使用其他酶誘導率低的藥物。

組胺2拮抗劑和質子泵抑制劑:長期使用2拮抗劑或質子泵抑制劑(如法莫替丁和奧美拉唑)抑制胃酸分泌可能會減少對達沙替尼的接觸。在一項針對健康志愿者的單劑量研究中,單劑量前10小時的法莫替丁可使達沙替尼的暴露降低61%。接受該產品的患者應考慮使用抗酸劑,而不是2拮抗劑或質子泵抑制劑(見注釋)。

抗酸:非臨床數據證實,達沙替尼的溶解性取決于酸堿度。在健康志愿者中,氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸劑和該產品的組合可分別降低和 55%和58%。

然而,在單次給藥前2小時服用抗酸劑時,未觀察到達沙替尼濃度或暴露量的變化。因此,抗酸藥可在給藥前2小時或給藥后2小時服用(見注)。達沙替尼可以改變活性成分的血漿濃度。

達沙替尼與34基質結合可能增加34基質的暴露。在一項健康志愿者的研究中,單劑量100毫克達沙替尼分別使辛伐他汀(一種已知的34底物)的和增加20%和37%。不能排除反復服用達沙替尼會增加這種效果。

因此,當已知治療指標較窄的達沙替尼和34基質同時使百時美施貴寶公司百時美施貴寶公司百時美施貴寶公司達沙替尼片劑達沙替尼片劑達沙替尼片劑達沙替尼片劑達沙替尼片劑達沙替尼片劑時,該產品的主要成分是達沙替尼。[適應癥]本品用于治療患有甲磺酸伊馬替尼耐藥或不耐受費城染色體陽性(+)慢性粒細胞白血病()的成人慢性、加速和急性期(急性肉芽和急性淋巴瘤)。

【包裝規格】20毫克【用法用量】由有白血病診治經驗的醫師進行治療。對于>+的慢性患者,建議初始劑量為達沙替尼100,每天一次,口服。早上或晚上都要花同樣的時間。

患者>+加速期和急性期(急性肉芽和急性淋病)的推薦初始劑量分別為70,每天兩次,分別在早晨和晚上服用(見注)。藥片不可壓碎或切割,但應全部吞下。本品可與食物一起服用或空腹服用。

治療持續時間:在臨床試驗中,治療持續到疾病進展或患者不再耐受治療。直到完全細胞遺傳學緩解()后,才停止治療。

研究了影響。>為達到推薦用量,本品有四種規格:20、50、70、100薄膜涂料。建議根據患者的反應和耐受性增加或減少劑量。

在成人+患者的臨床試驗中,如果患者在推薦的初始劑量下未能達到血液學或細胞遺傳學緩解,慢性患者的劑量可以增加到每天一次140毫克,而對于晚期患者(加速和快速變化),劑量可以增加到每天兩次90毫克。>不良反應發生時的劑量調整:>骨髓抑制:>臨床試驗中,骨髓抑制可通過以下方式處理:中斷給藥、降低劑量或終止研究治療。必要時進行血小板和紅細胞輸注。

造血生長因子可用于抗藥性骨髓抑制(如中性粒細胞減少癥持續7天以上)患者。表1總結了劑量調整指南。

>表1:中性粒細胞減少癥和血小板減少癥的劑量調整:=\\“\\”=\\” /20121025172915.\\“=\\”241\\“=\\”425\\“>非血液學不良反應:>如果在達沙替尼的劑量過程中發生嚴重的非血液學不良反應,必須停止治療,直到事件已解決。然后可以根據初始事件的嚴重程度,適當減少劑量,重新開始治療。>兒科患者:由于缺乏安全性和療效數據,不建議18歲以下兒童和青少年使用本產品(見藥理學毒理學“藥效學特征”)。

>老年患者:老年患者無外來安全性數據:>以下數據是2182例患者臨床試驗中接觸該產品的總結(初始劑量為每天100毫克、每天140毫克、每天50毫克、每天70毫克,隨訪期至少24個月)。在2182名接受該產品治療的患者中,25%的患者年齡大于65歲,5%的患者年齡大于75歲。

治療的中位數是15個月(從0.03到36個月不等)。>達沙替尼治療組的大多數患者在一段時間內出現不良反應。大多數反應是輕度到中度的。

慢性患者15%,加速患者16%,急性粒化患者15%,急性淋病患者8%,+患者8%均因不良反應停止治療。在慢性患者的第三階段劑量優化研究中,因藥物不良反應而中斷治療的患者比例低于因藥物不良反應而中斷治療的患者比例。接受治療的患者(分別為10%和16%)與接受一天兩次治療的患者(70 )相比,每天一次(100 )停藥和減少劑量的可能性也較小。

每日一次服用140毫克的晚期和+患者的劑量減少和停藥率也低于每天兩次服用70毫克的患者。大多數伊馬替尼不耐受的患者能耐受達沙替尼治療。在慢性的臨床研究中,215例伊馬替尼不耐受患者中有10例出現3級或4級非血液毒性,程度與以前接受過伊馬替尼的患者相同;10例患者中有8例可通過降低伊馬替尼的劑量來控制,并可繼續接受伊馬替尼。

最常見的不良反應包括積液(包括胸腔積液)、腹瀉、頭痛、惡心、皮疹、呼吸困難、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染、嘔吐、咳嗽、腹痛和發燒。藥物相關發熱性中性粒細胞減少癥的發生率為5%。

如胸腔積液、腹水、肺水腫和心包積液(有或無表淺性水腫)等不良反應普遍被稱為“積液”。3級或4級液體潴留的發生率為10%。3、4級胸腔積液和心包積液的發生率分別為7%和1%。

3級或4級腹水和全身水腫的發生率小于1%。1%的患者出現3級或4級肺水腫。

傳統的治療方法是支持療法,235棋牌游戲:包括利尿劑或短期激素療法。雖然本產品在老年患者中的安全特性與年輕人相似,但65歲以上的患者更容易出現液體潴留和呼吸困難事件。應嚴格禁止對達沙替尼或任何佐劑過敏的患者使用。

【注】臨床相關相互作用:>是細胞色素450()34的底物和抑制劑。因此,當與主要通過34代謝或能調節34活性的其他藥物聯合使用時,可能存在相互作用(見藥物相互作用)。

>達沙替尼與強抑制34的藥物(如酮康唑、曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋和)聯合使用可增加達沙替尼的暴露。因此,在接受達沙替尼治療的患者中不建議同時使用有效的34抑制劑(見藥物相互作用)。

>達沙替尼與能誘導34的藥物(如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑,也被稱為圣約翰草)聯合使用可顯著降低達沙替尼暴露,這可能增加治療失敗的風險。因此,接受達沙替尼治療的患者應選擇誘導較少34酶的藥物(見[藥物相互作用]。>達沙替尼和34基質可能增加34基質的暴露。

因此,當達沙替尼與具有較窄治療指標的34基質(如咪達唑、特非那定、西沙必利、匹莫嗪、奎尼丁、苯扎地爾或麥角生物堿(麥角胺、二氫麥角胺)結合時,應謹慎(見藥物相互作用)。>達沙替尼聯合組胺-2(2)拮抗劑(如法莫替丁)、質子泵抑制劑(如奧美拉唑)或氫氧化鋁/氫氧化鎂可減少達沙替尼的暴露。

因此,不建議同時使用2拮抗劑和質子泵抑制劑。同時,氫氧化鋁/氫氧化鎂制劑應在達沙替尼之前或之后至少兩小時服用(見藥物相互作用)。>特殊人群:>根據單劑量藥代動力學研究結果,輕度、中度或重度肝損傷患者可接受推薦的初始劑量(見使用劑量)和藥效學特征。

然而,該產品應謹慎使用在肝損傷患者(見用法和劑量)。>主要不良反應:>骨髓抑制:>達沙替尼治療伴有貧血、中性粒細胞減少和血小板減少。

與慢性患者相比,這些事件在晚期患者或+患者中更常見。前兩個月應每周進行一次全血細胞計數,然后每月進行一次,或在有臨床癥狀時進行。通過暫時停止達沙替尼或降低劑量(見使用劑量和不良反應),骨髓抑制通常是可逆的。

>【孕婦用藥】妊娠:目前尚無足夠的孕婦服用達沙替尼的資料。動物研究證實了該藥物的生殖毒性(見藥理學毒理學)。

達沙替尼對人類的潛在危險尚不清楚。除非有明確的需求,否則不應將本產品用于孕婦。

如果在懷孕期間服用藥物,必須告知患者其對胎兒的潛在風險。在非臨床研究中,大鼠和兔子的胚胎胎兒毒性的濃度低于人類在達沙替尼治療期間的濃度。

在大鼠中觀察到胎兒死亡。在大鼠和家兔中,以最低劑量達沙替尼(2.5//天[15/2/天]和0.5//天[6/2/天]誘導胚胎胎兒毒性。通過人或動物乳汁排出的信息是不足和有限的。達沙替尼的理化數據和現有的藥效學/毒理學數據表明,該藥物可以分泌到母乳中,不能排除其對哺乳期嬰幼兒的風險。治療期間應停止母乳喂養。

生育能力:達沙替尼對精子的影響尚不清楚。因此,性行為活躍的男女在治療過程中應采取有效的避孕措施。

[兒科藥物]由于缺乏安全性和療效數據,不建議在18歲以下兒童和青少年使用本產品(見藥理學和毒理學‘藥效學特征’)。[老年用藥]老年患者未觀察到明顯的年齡相關藥代動力學差異。

無需為老年患者推薦特定劑量。雖然該產品在老年患者中的安全特性與年輕人相似,但65歲以上患者更容易發生液體潴留和呼吸困難事件,應密切觀察。

*[藥物相互作用]可能會增加達沙替尼中活性成分的血漿濃度。體外研究表明,達沙替尼是34的底物。達沙替尼與酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、土霉素等強抑制34的藥物聯合使用,可增加達沙替尼的暴露量。

因此,在接受達沙替尼治療的患者中,不建議全身性使用有效的34抑制劑。根據體外實驗結果,達沙替尼在臨床相關濃度下與血漿蛋白的結合率約為96%。達沙替尼與其他蛋白結合藥物的相互作用尚未進行研究。

置換的可能性及其臨床意義尚不清楚。當達沙替尼連續8天每晚服用600毫克利福平(一種有效的34誘導劑)時,可降低達沙替尼血漿濃度的活性成分下降了82%。其他能誘導34活性的藥物(如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑,如圣約翰草)也可能增加達沙替尼的代謝,降低其血漿濃度。

因此,不建議同時使用高效34誘導劑和達沙替尼。對于適合接受利福平或其他34誘導劑的患者,應使用其他酶誘導率低的藥物。組胺2拮抗劑和質子泵抑制劑:長期使用2拮抗劑或質子泵抑制劑(如法莫替丁和奧美拉唑)抑制胃酸分泌可能會減少對達沙替尼的接觸。

在一項針對健康志愿者的單劑量研究中,單劑量前10小時的法莫替丁可使達沙替尼的暴露降低61%。接受該產品的患者應考慮使用抗酸劑,而不是2拮抗劑或質子泵抑制劑(見注釋)。

抗酸:非臨床數據證實,達沙替尼的溶解性取決于氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸劑和該產品在健康志愿者中的作用。同時,該產品的和可分別降低55%和58%。然而,在單次給藥前2小時服用抗酸劑時,未觀察到達沙替尼濃度或暴露量的變化。

因此,抗酸藥可在給藥前2小時或給藥后2小時服用(見注)。達沙替尼可以改變活性成分的血漿濃度。達沙替尼與34基質結合可能增加34基質的暴露。

在一項健康志愿者的研究中,單劑量100毫克達沙替尼分別使辛伐他汀(一種已知的34底物)的和增加20%和37%。不能排除反復服用達沙替尼會增加這種效果。

因此,當已知治療指標較窄的達沙替尼和34基質同時使百時美施貴寶公司百時美施貴寶公司百時美施貴寶公司達沙替尼片劑達沙替尼片劑達沙替尼片劑達沙替尼片劑達沙替尼片劑達沙替尼片劑時,該產品的主要成分是達沙替尼。[適應癥]本品用于治療患有甲磺酸伊馬替尼耐藥或不耐受費城染色體陽性(+)慢性粒細胞白血病()的成人慢性、加速和急性期(急性肉芽和急性淋巴瘤)。【包裝規格】20毫克【用法用量】由有白血病診治經驗的醫師進行治療。

對于>+的慢性患者,建議初始劑量為達沙替尼100,每天一次,口服。早上或晚上都要花同樣的時間。

患者>+加速期和急性期(急性肉芽和急性淋病)的推薦初始劑量分別為70,每天兩次,分別在早晨和晚上服用(見注)。藥片不可壓碎或切割,但應全部吞下。

本品可與食物一起服用或空腹服用。治療持續時間:在臨床試驗中,治療持續到疾病進展或患者不再耐受治療。

尚未研究完全細胞遺傳學緩解()后停止治療的效果。>為達到推薦用量,本品有四種規格:20、50、70、100薄膜涂料。

建議根據患者的反應和耐受性增加或減少劑量。在成人+患者的臨床試驗中,如果患者在推薦的初始劑量下未能達到血液學或細胞遺傳學緩解,慢性患者的劑量可以增加到每天一次140毫克,而對于晚期患者(加速和快速變化),劑量可以增加到每天兩次90毫克。

>不良反應發生時的劑量調整:>骨髓抑制:>臨床試驗中,骨髓抑制可通過以下方式處理:中斷給藥、降低劑量或終止研究治療。如有必要輸注血小板和紅細胞。

造血生長因子可用于抗藥性骨髓抑制(如中性粒細胞減少癥持續7天以上)患者。表1總結了劑量調整指南。

>表1:中性粒細胞減少癥和血小板減少癥的劑量調整:=\\“\\”=\\” /20121025172915.\\“=\\”241\\“=\\”425\\“>非血液學不良反應:>如果在達沙替尼的劑量過程中發生嚴重的非血液學不良反應,必須停止治療,直到事件已解決。然后可以根據初始事件的嚴重程度,適當減少劑量,重新開始治療。>兒科患者:由于缺乏安全性和療效數據,不建議18歲以下兒童和青少年使用本產品(見藥理學毒理學“藥效學特征”)。

>老年患者:老年患者無外來安全性數據:>以下數據是2182例患者臨床試驗中接觸該產品的總結(初始劑量為每天100毫克、每天140毫克、每天50毫克、每天70毫克,隨訪期至少24個月)。在2182名接受該產品治療的患者中,25%的患者年齡大于65歲,5%的患者年齡大于75歲。治療的中位數是15個月(從0.03到36個月不等)。

>達沙替尼治療組的大多數患者在一段時間內出現不良反應。大多數反應是輕度到中度的。

慢性患者15%,加速患者16%,急性粒化患者15%,急性淋病患者8%,+患者8%均因不良反應停止治療。慢性患者三期劑量優化研究中,每日100 和1次治療的患者因不良藥物反應而停藥的比例低于每日70 和2次治療的患者(分別為10%和16%),停藥和減少劑量的比例低于每日70 和2次治療的患者(分別為10%和16%)。

每天接受100毫克和1次治療的患者也低于每天接受70毫克和2次治療的患者。每日一次服用140毫克的晚期和+患者的劑量減少和停藥率也低于每天兩次服用70毫克的患者。大多數伊馬替尼不耐受的患者能耐受達沙替尼治療。

在慢性的臨床研究中,215例伊馬替尼不耐受患者中有10例出現3級或4級非血液毒性,程度與以前接受過伊馬替尼的患者相同;10例患者中有8例可通過降低伊馬替尼的劑量來控制,并可繼續接受伊馬替尼。最常見的不良反應包括積液(包括胸腔積液)、腹瀉、頭痛、惡心、皮疹、呼吸困難、出血、疲勞、肌肉*骨痛、感染、嘔吐、咳嗽、腹痛和發燒。

藥物相關發熱性中性粒細胞減少癥的發生率為5%。如胸腔積液、腹水、肺水腫和心包積液(有或無表淺性水腫)等不良反應普遍被稱為“積液”。3級或4級液體潴留的發生率為10%。

3、4級胸腔積液和心包積液的發生率分別為7%和1%。3級或4級腹水和全身水腫的發生率小于1%。1%的患者出現3級或4級肺水腫。

液體潴留的常規治療是支持性治療,包括利尿劑或短期激素治療。雖然本產品在老年患者中的安全特性與年輕人相似,但65歲以上的患者更容易出現液體潴留和呼吸困難事件。應嚴格禁止對達沙替尼或任何佐劑過敏的患者使用。

【注】臨床相關相互作用:>是細胞色素450()34的底物和抑制劑。因此,當與主要通過34代謝或能調節34活性的其他藥物聯合使用時,可能存在相互作用(見藥物相互作用)。

>達沙替尼與強抑制34的藥物(如酮康唑、曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋和)聯合使用可增加達沙替尼的暴露。因此,在接受達沙替尼治療的患者中不建議同時使用有效的34抑制劑(見藥物相互作用)。>達沙替尼與能誘導34的藥物(如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑,也被稱為圣約翰草)聯合使用可顯著降低達沙替尼暴露,這可能增加治療失敗的風險。

因此,達沙替尼治療的患者應選擇誘導較少34酶的藥物(見藥物相互作用)。>達沙替尼和34基質可能增加34基質的暴露。因此,當達沙替尼與具有較窄治療指標的34基質(如咪達唑、特非那定、西沙必利、匹莫嗪、奎尼丁、苯扎地爾或麥角生物堿(麥角胺、二氫麥角胺)結合時,應謹慎(見藥物相互作用)。

>達沙替尼聯合組胺-2(2)拮抗劑(如法莫替丁)、質子泵抑制劑(如奧美拉唑)或氫氧化鋁/氫氧化鎂可減少達沙替尼的暴露。因此,不建議同時使用2拮抗劑和質子泵抑制劑。同時,氫氧化鋁/氫氧化鎂制劑應在達沙替尼之前或之后至少兩小時服用(見藥物相互作用)。

乙>特殊人群:>根據單劑量藥代動力學研究結果,輕度、中度或重度肝損傷患者可接受推薦的初始劑量(見使用劑量)和“藥效學特征”[藥理毒理學]。然而,該產品應謹慎使用在肝損傷患者(見用法和劑量)。

>主要不良反應:>骨髓抑制:>達沙替尼治療伴有貧血、中性粒細胞減少和血小板減少。與慢性患者相比,這些事件在晚期患者或+患者中更常見。

前兩個月應每周進行一次全血細胞計數,然后每月進行一次,或在有臨床癥狀時進行。通過暫時停止達沙替尼或降低劑量(見使用劑量和不良反應),骨髓抑制通常是可逆的。>【孕婦用藥】妊娠:目前尚無足夠的孕婦服用達沙替尼的資料。

動物研究證實了該藥物的生殖毒性(見藥理學毒理學)。達沙替尼對人類的潛在危險尚不清楚。

除非有明確的需求,否則不應將本產品用于孕婦。如果在懷孕期間服用藥物,必須告知患者其對胎兒的潛在風險。

在非臨床研究中,大鼠和兔子的胚胎胎兒毒性的濃度低于人類在達沙替尼治療期間的濃度。在大鼠中觀察到胎兒死亡。在大鼠和家兔中,以最低劑量達沙替尼(2.5//天[15/2/天]和0.5//天[6/2/天]誘導胚胎胎兒毒性。

這些劑量是105?大鼠和兔子的母體 /(0.3倍于每天兩次服用70的雌性大鼠)和44?/(0.1倍于人)。胚胎胎兒毒性包括多發性骨骼畸形(肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨)、骨化減少(胸骨、胸椎、腰椎和骶骨、前趾、骨盆和舌骨體)、水腫和小肝臟。母乳喂養:目前,有關達沙替尼通過人或動物乳汁排泄的信息不足且有限。

達沙替尼的理化數據和現有的藥效學/毒理學數據表明,該藥物可以分泌到母乳中,不能排除其對哺乳期嬰幼兒的風險。治療期間應停止母乳喂養。

生育能力:達沙替尼對精子的影響尚不清楚。因此,性行為活躍的男女在治療過程中應采取有效的避孕措施。2000年對患者提出了具體的劑量建議。雖然該產品在老年患者中的安全特性與年輕人相似,但65歲以上患者更容易發生液體潴留和呼吸困難事件,應密切觀察。

*[藥物相互作用]可能會增加達沙替尼中活性成分的血漿濃度。體外研究表明,達沙替尼是34的底物。達沙替尼與酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、土霉素等強抑制34的藥物聯合使用,可增加達沙替尼的暴露量。

因此,在接受達沙替尼治療的患者中,不建議全身性使用有效的34抑制劑。根據體外實驗結果,達沙替尼在臨床相關濃度下與血漿蛋白的結合率約為96%。達沙替尼與其他蛋白結合藥物的相互作用尚未進行研究。

置換的可能性及其臨床意義尚不清楚。當達沙替尼連續8天每晚服用600毫克利福平(一種有效的34誘導劑)時,可降低達沙替尼血漿濃度的活性成分下降了82%。其他能誘導34活性的藥物(如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑,如圣約翰草)也可能增加達沙替尼的代謝,降低其血漿濃度。

因此,不建議同時使用高效34誘導劑和達沙替尼。對于適合接受利福平或其他34誘導劑的患者,應使用其他酶誘導率低的藥物。組胺2拮抗劑和質子泵抑制劑:長期使用2拮抗劑或質子泵抑制劑(如法莫替丁和奧美拉唑)抑制胃酸分泌可能會減少對達沙替尼的接觸。

在一項針對健康志愿者的單劑量研究中,單劑量前10小時的法莫替丁可使達沙替尼的暴露降低61%。接受該產品的患者應考慮使用抗酸劑,而不是2拮抗劑或質子泵抑制劑(見注釋)。抗酸:非臨床數據證實,達沙替尼的溶解性取決于酸堿度。

在健康志愿者中,氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸劑和該產品的組合可分別降低和 55%和58%。然而,在單次給藥前2小時服用抗酸劑時,未觀察到達沙替尼濃度或暴露量的變化。

因此,抗酸藥可在給藥前2小時或給藥后2小時服用(見注)。達沙替尼可以改變活性成分的血漿濃度。達沙替尼與34基質結合可能增加34基質的暴露。

在一項健康志愿者的研究中,單劑量100毫克達沙替尼分別使辛伐他汀(一種已知的34底物)的和增加20%和37%。你不能排除多次給予的可能性。達沙替尼增加了這種影響的可能性。

標簽: 患者治療藥物劑量抑制
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